在微观世界筑起中国高峰

在疫苗研发的前沿领域，他们努力成为开拓者——

　　9月9日，首款国产九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗“馨可宁^®9”首针在厦门海沧开打。499元/支的定价，仅为进口同类疫苗产品的40%左右。

　　打破国外专利壁垒、降低生产成本的背后，是一场技术、产业与路线的深层突破。由厦门大学、翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的这款疫苗，采用全球首创的大肠埃希菌（俗称“大肠杆菌”）病毒样颗粒表达技术平台，有望重构HPV疫苗行业格局。

　　各方的关注突如其来，短暂兴奋过后，习惯了埋头钻研的研发团队恢复常态：“现在，我们可以全力攻关第三代HPV疫苗了。”

　　近日，记者走进厦门大学，探寻这群人不断攀登高峰背后，那份执着、勇气与不变的初心。

信念——

“不可能”与“不信邪”

　　厦门大学翔安校区椭圆楼，国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心所在地。

　　众多实验室中的一间，博士生韩峰手持微量移液枪在深孔板间穿梭，动作娴熟、精准。“昨天刚做完分子克隆，正在筛选表达目标蛋白的大肠杆菌。”忙碌间隙，她向记者介绍，这些菌落藏着不同核酸分子，是疫苗研发最前期的“海选”。

　　同一座楼里，发酵生产、纯化组装、制剂质控等不同实验都在进行。疫苗研发人员的日常，便是这些与微观世界的精密对话。

　　HPV这个病毒指向妇科常见恶性肿瘤宫颈癌。科学家发现，HPV能被免疫系统识别，依靠的是它外壳的L1蛋白。只要提取出制造L1蛋白的“指令”，找到一个安全的“工厂”，然后在“工厂”内大批量制造，这些L1蛋白就会自动拼接，形成一个空心的、类似于真病毒外形的病毒样颗粒（VLP）。

　　把VLP制成疫苗打进人体后，免疫系统就能认识它、记住它，并产生抗体。真正的病毒来袭时，身体就能迅速作出反应。

　　在这个“仿造外壳、安全练兵”的过程中，“工厂”的选择至关重要。

　　国外疫苗厂家选择了人类细胞的“远房亲戚”真核细胞（通常是酵母或昆虫细胞），技术路线成熟可靠。但其产能低、周期长，加上人为设置的专利壁垒，疫苗生产成本注定难以降低。

　　原核细胞表达系统（通常是大肠埃希菌）则繁殖速度快、成本低，但内部环境“简陋”，蛋白质加工“手艺”粗糙，用来生产复杂的人用疫苗曾被视为“不可能”。

　　是追随他人脚步，还是闯向无人涉足的荒野？这道选择题，没有标准答案，却考验着勇气与智慧。

　　夏宁邵团队选择了后者。

　　“我们偏偏‘不信邪’——既然没有确凿证据证明不可行，那为何不能尝试突破？”中心疫苗组组长李少伟教授道出他们的底气，“我们对自己擅长的技术路线非常熟悉，也坚信它能在新的研究中发挥作用。”

　　1999年，团队采用大肠埃希菌表达系统生产出了可溶性、有活性的艾滋病毒蛋白，帮助国产艾滋病诊断试剂成功实现第一次更新换代。

　　这个大肠埃希菌表达系统也运用到了戊肝疫苗的研发中。2012年，经过14年的科研攻关，团队联合养生堂旗下万泰生物团队研制出全球首个戊型肝炎疫苗，验证了原核细胞表达系统在生产人类疫苗蛋白方面的可行性。

　　让他们敢于放手一搏的，还有来自合作方养生堂“不问过程的高度信任”。

　　双方产学研携手20多年，一种说法流传颇广：养生堂创始人钟睒睒彼时对生物医药并不了解，但他在找寻潜在伙伴时，偏爱那些实验室深夜还亮着灯的团队。

　　“带点段子色彩，却意外深入人心。”中心副主任、厦门大学公共卫生学院院长张军教授觉得，这正是团队工作状态的真实写照：节奏快、时间长，他们是与病毒赛跑的“疫苗人”。

　　外行人并不了解的底层逻辑是，即便如今技术迭代效率提升，生命科学本质上仍是一个试错的过程——如同在迷雾中摸索，每一次失败都是在排除错误选项，直到靠概率和坚持撕开突破口。

　　或许，创新从来都不仅是技术问题。它更是一种信念，唯有志同道合者，才能在漫长的孤寂中彼此照亮，将星火聚成燎原之势。

坚持——

百万次实验，十八年“长跑”

　　注定艰难曲折，依旧破釜沉舟。

　　“研发过程中，99%都是瓶颈，但我们每一天都是用100%的努力和坚持，在与瓶颈斗争。”张军说。

　　李少伟回忆，二价HPV疫苗研发初期，一个关键环节的滞后严重影响进展。

　　转机出现在一次“意外失误”中。当时，他与团队成员在实验操作中发现异常，及时调整方法后，竟意外解锁了全新的技术路径——将HPV L1蛋白基因的一部分非核心区域移除，只保留其最关键的、能自我组装成病毒样颗粒的部分所表达出来的蛋白。就像组装一台机器，其中有一些多余的、容易互相粘连导致错误拼接的零件，只要精准地去掉这些多余的零件，剩下的核心零件不仅能更顺畅、批量地生产，而且不影响最终模型的正确组装和功能，效率也大大提升。

　　2019年，团队联合万泰生物研制出具有自主知识产权的首个国产二价HPV疫苗“馨可宁^®”，使我国成为世界上第三个可以自主供应HPV疫苗的国家。

　　早在2007年，国产二价HPV疫苗完成临床试验申报时，九价HPV疫苗的研发就紧锣密鼓展开了。这对尚未从二价HPV疫苗不确定性中走出来的团队来说，无疑是一项更艰巨的任务。

　　迎面而来的就是呈指数级增长的研发难度。“你要做的工作可不是原来的几倍，后面可能要多加一个0。”李少伟用一组数字揭示其中的巨大挑战：“二价HPV疫苗，我们大概做了20万个独立实验；九价HPV疫苗，100万个（独立实验）是有的。”

　　如今，谈及如此庞大的工程，团队成员一脸云淡风轻，但那些劈波斩浪的片段，依然在记忆深处熠熠生辉——

　　为攻克“某个型别蛋白难以组装成颗粒”的难题，团队整整花了3年时间，甚至有研究生为此延迟毕业半年。

　　疫苗中有效成分与杂质的平衡是核心难题——二价HPV疫苗合格的杂质残留标准，在九价疫苗中就会超标。就像在针尖上雕刻，将每个环节的工艺精度做到极致。

　　临床试验同样困难重重。招募受试者，双盲分组接种，漫长的随访……中心临床试验与流行病学研究组组长吴婷教授介绍，团队走原创路线，研发的是创新药，审批标准和难度与仿制药不可同日而语。九价疫苗项目的临床试验申报，便耗费了3年时间。“但我们觉得，这样的坚持有意义。”

　　校园里的凤凰花开了又谢。18年，首款国产九价HPV疫苗终于走完了漫长的研发审批旅途。

　　一项发表在《柳叶刀·感染病学》的头对头研究数据表明，国产九价HPV疫苗与进口疫苗具有相当的免疫应答及安全性。

　　眼下，第三代疫苗的研发工作正按计划推进。“我们要向世界证明：在疫苗研发的前沿领域，我们同样能成为开拓者。”李少伟说。

破局——

“疫苗必须是精品，但不该是奢侈品”

　　宫颈癌是目前唯一可以通过疫苗进行预防的癌症。但不菲的接种费用，横亘在世界卫生组织提出的“到2030年实现90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种”目标前，成为一座难以翻越的大山。

　　中国方案，正在改变这一局面。

　　全新的技术路径，让二价HPV疫苗“馨可宁^®”不仅实现国内量产，还获得世界卫生组织PQ认证，成为首支走出国门的HPV疫苗，目前已成功获得摩洛哥、尼泊尔、泰国、印度尼西亚等23个国家的市场准入并入选9个国家的HPV疫苗免疫规划项目。

　　这一点，厦门万泰沧海生物技术有限公司（万泰生物子公司）总经理潘晖榕深有体会。2008年从夏宁邵实验室博士毕业后，他几乎没有任何犹豫，就加入万泰沧海，“太想参与到疫苗研发的全过程了”。

　　在潘晖榕看来，“1到100”的规模化落地，本就是中国所长。而厦门大学与万泰沧海的合作，已实现从单点技术突破转向全链路的创新平台研发，让实验室到生产线的切换更加顺畅。他透露，团队自2013年便将合规要求融入产品开发全流程，提前规划厂房设计与工艺优化，这也是产品获批后能快速实现量产和全球化供应的关键。

　　“疫苗必须是精品，但不该是奢侈品。”夏宁邵团队内流传着这句话。回过头看戊肝疫苗这款“别人不做的疫苗”，其价值坐标已然清晰。

　　一场20世纪80年代在新疆暴发的戊肝大流行引起了夏宁邵团队对戊肝的关注。十几万人患病，700多人死亡，其中400多人是孕妇。“当时大家对戊肝知之甚少，不仅没有特效药，也没有好的诊断手段和疫苗，我们觉得应该做点什么。”张军回忆。

　　戊肝疫苗研发之初，有国际团队甚至进度更快。然而，领跑者在考量了研发投入和商业回报后，选择了退出。因为这一疾病，在贫困、缺乏清洁用水的欠发达地区容易流行，而这些地区对疫苗的支付能力有限。

　　“但我们不能只考虑成本，而是要看健康效益。中国的健康问题，最终还是要靠自己去解决。”张军说。

　　这个全球首个，也是迄今唯一的戊肝疫苗，接种足迹从中国乡村扩展到南苏丹难民营，在世界版图上逐渐燃起戊肝防治的光亮。

　　2024年，厦门大学团队在国际医学期刊《柳叶刀》发文证实：按三剂免疫程序接种戊肝疫苗后10年，保护效果依然高达86.6%。

　　真正的科技巨轮，唯有以价值为罗盘，方能破浪前行，驶向光明。

　　每个团队成员加入之初，都要听一堂夏宁邵亲自上的课——科研从来不是孤芳自赏，而是要解决真实世界的公共健康问题。唯有把个人智慧融入集体目标，方能实现社会信任的反哺，共同推动中国的科研创新进入良性发展轨道。（福建日报记者 郑璜 李珂 游笑春 通讯员 姚思桦）